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背景
长期饮酒会导致身体和精神残疾，每年导致全球约万人死亡。总体而言，乙醇滥用占全球疾病负担的5.1%。酒精性肝病(ALD)是一种常见的肝病，是一个复杂的促炎过程，会导致脂肪变性、酒精性肝炎(AH)、纤维化、肝硬化，最终导致肝细胞癌(HCC)。对ALD病(尤其是AH)的发病机制了解甚少，这反映在治疗方案和患者结局不良上。除了乙醇和乙醛的直接毒性外，酒精还会导致肠道菌群失调，进而引发肠道屏障功能改变和内毒素血症。这种失调还会诱导肝脏中各种促炎细胞因子的表达，从而导致细胞死亡和肝损伤。白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1β在实验模型中对ALD均有重要意义。
简介
年4月1日，来自澳大利亚因斯布鲁克医科大学的MariaEffenberger及其团队在Gut(IF:19.)杂志上发表名为Interleukin-11driveshumanandmousealcohol-relatedliverdisease的研究[1]。
研究亮点
1、血清IL-11水平与人类肝脏疾病的严重程度相关。
2、因此，肝硬化或AH患者的IL-11血清水平6.4pg/mL与较高的移植和死亡率相关。
3、乙醇喂养的野生型小鼠肝脏IL-11和IL-11RA表达增加。
4、用特异性抗体阻断IL-11受体可减少体外酒精诱导的肝细胞损伤，并抑制实验性ALD中的肝损伤和炎症。
5、抑制IL-11信号通路可能是治疗酒精性肝炎的有效方法。
主要结果
血清IL-11浓度可预测患者预后
进行单因素和多因素Cox回归分析，以揭示非肝移植患者最长24个月生存率的非侵入性预测标记物。Cox回归分析后，基于逐步模型选择排除了年龄或性别等非显著性因素以及MELD分析中已经存在的因素。最后，MELD和IL-11浓度仍保留在我们的多变量模型中，两者均独立预测了6、12、18和24个月无移植的生存率。IL-11水平在预测无移植物存活的准确性与受试者操作特性(ROC)分析中确定的MELD评分相当(图2A)。计算约登指数以确定IL-11治疗肝病的最佳临界值。IL-11低于6.4pg/mL预测无移植物6个月生存率，敏感性为59.4%，特异性为93.3%(图2A)。为了进一步评估IL-11水平的表现，我们使用Kaplan-Meier法(p值为0.)分析了IL-11血清水平在训练队列(n=)中的作用(图2B)。在验证队列(n=)中检查和比较了数据(图2C)。值得注意的是，在验证队列中无移植物存活率显著较低。与培训队列相似，IL-11预测移植物自由存活的准确性不低于MELD。此外，培训和验证队列中受试者操作特性(AUROCs)下的IL-11区域未显示出显著差异。培训和验证队列中AUROCs之间的差异不具有统计学意义。有趣的是，与2年内没有失代偿的患者(n=14)相比，只有在随后24个月内出现代偿性肝硬化和急性失代偿的患者IL-11血清水平显著升高(图2D，E)。与在12个月至24个月之间出现代偿失调的患者(n=12)相比，12个月内出现代偿失调的患者(n=10)在时间点1和2的IL-11血清水平均显著升高(图2F)。
图2.血清IL-11浓度可预测患者预后
IL-11在乙醇诱导的肝细胞损伤中起关键作用
在使用IL-11、乙醇或两者治疗24小时前，原代人肝细胞出现血清饥饿过夜，如图3A所示。IL-11在经乙醇处理的肝细胞中显著升高(图3B)，而丙氨酸转氨酶在经IL-11或乙醇处理的肝细胞中升高，在经两种处理的肝细胞中达到峰值(图3C)。抗IL11RA可显著降低乙醇诱导的丙氨酸转氨酶升高(图3D)。对ERK或NADPH氧化酶4(NOX4)的药理学抑制显著降低了乙醇处理细胞中的丙氨酸转氨酶(图3E)。因此，这些细胞表现出c-Jun-N-末端激酶(JNK)磷酸化/激活、ERK磷酸化、caspase-3切割和NOX4上调的增加(图3F，G)。这些效应通过用抗IL11RA阻断IL-11信号传导而受到抑制，在乙醇处理的肝细胞中表现出IL-11活性的自分泌环路(图3H，I)。在乙醇处理的细胞中，ERK和NOX4抑制降低了JNK活化、ERK磷酸化、caspase-3切割和NOX4(图3J，K)。
图3.IL-11在乙醇诱导的肝细胞损伤中起关键作用
抗IL11RA治疗可减少促炎细胞向肝脏的浸润
肝组织HE染色后，分析20HPFs，并计算脂肪变性评分。与对照组动物相比，使用抗IL11RA治疗时脂肪变性评分显著降低(图6A，B)。髓过氧化物酶染色显示，通过全身性抗IL11RA治疗，几乎完全抑制了中性粒细胞向肝组织的迁移(图6C，D)。这与用抗IL11RA治疗的乙醇喂养小鼠中F4/80阳性巨噬细胞减少一致(图6E，F)。
图6.抗IL11RA治疗可减少促炎细胞向肝脏的浸润
结论及展望
总之，IL-11在我们的酒精性肝病小鼠模型中的炎症和肝损伤中起关键作用，我们显示人类AH和各种病因的肝硬化中血液和肝组织中的IL-11水平升高，具有明确的界限来预测结果。我们提出抑制IL-11信号作为减少酒精性肝病炎症和肝脏毒性的关键因素也可能影响长期纤维化发展。因此，抗IL-11RA治疗可能是治疗酒精性肝炎和预防肝硬化的一种有前景的治疗选择。
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