导读
目前，越来越多的证据表明，他汀类药物对肝硬化患者有益。他汀类药物可改善肝内循环，还可降低门脉高压；而利福昔明可调节肠道菌群，防止肝硬化患者的肠道微生物移位。因此，对于失代偿期肝硬化患者，这两种药物联合可能有一定的治疗价值。不过，尚无足够的证据证明他汀类药物用于失代偿期肝硬化患者是安全的。
来自西班牙的一组研究团队开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，两种不同剂量辛伐他汀（simvastatin）联合利福昔明（rifaximin）用于失代偿期肝硬化患者的安全性，其2期试验结果已于10月10日在线发表在了TheLancetGastroenterologyHepatology上。
研究方法
研究受试者为失代偿性肝硬化和中重度肝衰竭患者，他们来自6个欧洲国家（意大利、法国、荷兰、德国、英国和西班牙）的9所医院。纳入标准为：年龄大于18岁且Child-Pugh分级达到B或C。
受试者被随机分配（1:1:1）为三组：接受辛伐他汀40mg/天+利福昔明mg/天治疗组、接受辛伐他汀20mg/天+利福昔明mg/天治疗组、和接受两种药物安慰剂（Placebo）治疗组，三组的治疗时间均为12周。随机分组按照Child-Pugh分级（B/C）进行均匀分层。
研究的主要终点：肝脏或肌肉毒副反应的发展，即转氨酶（天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT])）、碱性磷酸酶（ALP）和肌酸激酶的变化。
该研究已在欧盟临床试验注册中心（EuropeanUnionClinicalTrialsRegister,--23）和ClinicalTrials.gov网站（NCT）注册。
研究结果
研究共招募了44例符合标准的患者，其中，辛伐他汀40mg/d+利福昔明组16例，辛伐他汀20mg/d+利福昔明组14例，安慰剂组14例。受试者的基线特征如表1所示。
表1受试者的基线特征
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试验期间，由于辛伐他汀40mg/d组患者的AST和ALT存在显著升高（与安慰剂组比较），根据数据安全监测委员会的建议，辛伐他汀40mg/d+利福昔明组提前停止了治疗。
如表2所示，与安慰剂组相比，辛伐他汀40mg/d+利福西明组患者的AST和ALT显著升高——在治疗结束时，两组AST平均差异为IU/L（95%CI54～；P=0.），ALT平均差异为61IU/L（95%CI22～；P=0.）。在治疗12周后，与安慰剂组相比，辛伐他汀20mg/d+利福昔明组的转氨酶水平并无显著差异（AST平均差异为-14IU/L[95%CI-91～64；P=0.]，ALT平均差异为-8IU/L[95%CI-49～33；P=0·]）。
表2三组患者在基线和治疗结束时的转氨酶和碱性磷酸酶水平
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与安慰剂组相比，辛伐他汀40mg/d+利福昔明组和辛伐他汀20mg/d+利福昔明组碱性磷酸酶水平无显著差异；而辛伐他汀40mg/d+利福昔明组患者在治疗结束时肌酸激酶升高（平均差异为9IU/L[95%CI～]；P=0·）；辛伐他汀20mg/d+利福昔明组的肌酸激酶无显著变化（4.2IU/L[-～]；P=0.）。
3例（19%）辛伐他汀40mg/d组患者发生了肝脏和肌肉毒副反应（与横纹肌溶解相一致）（见表3）。辛伐他汀40mg/d+利福昔明组（9例[56%]）中，因不良事件而停止治疗的患者人数显著高于其他两组（均为2例[14%]；P=0.）。
表33例发生毒副反应患者的具体情况
讨论
他汀类药物在肝硬化患者中的安全性已经在4项随机对照试验中进行了评估，目的是研究他汀类药物在降低门脉高压（3项试验）或降低静脉曲张出血和死亡率（1项试验）的效果。其中的3项研究未观察到肝脏或肌肉发生毒副反应。然而，这些研究的样本量非常小，或只进行了1个月的治疗，这可能是没有副作用的原因。另一项研究是多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，名患者接受辛伐他汀40mg/d或安慰剂治疗，随访时间长达2年。在最后一项研究中，69例接受辛伐他汀治疗的患者中有2例（3%）出现临床相关的肌肉毒副反应，需要停止治疗。
在本研究中，使用辛伐他汀40mg/d+利福昔明治疗的16例患者中，有3例（19%）出现肌肉毒副反应并伴有肝脏毒性，需要停药。
相比之下，使用辛伐他汀20mg/d+利福昔明治疗的患者，没有肌肉毒副反应病例，只有1例短暂的轻度肝脏毒副反应，不需要停药。
这些发现表明，在失代偿期肝硬化患者中，辛伐他汀联合利福昔明治疗的副作用是剂量依赖性的，20mg/d比40mg/d更安全。
但值得一提的是，在无肝病的一般人群中进行的大量研究表明，与肌肉毒性的高发生率相关的剂量为辛伐他汀80mg/d，所以普遍流行的概念是辛伐他汀在一般人群中安全剂量为40mg/d。
此次试验中出现副作用的频率高于以往研究的原因尚不清楚。一种可能的解释是，此次研究的肝硬化患者的病情更为严重。本研究中所有患者均已进展为失代偿期肝硬化，Child-PughB/C级，而既往研究中相当比例的肝硬化患者仍处于代偿期，既往无并发症。
由于辛伐他汀在肝脏中会经过大量的生物转化，并通过胆汁排出，肝硬化的严重程度可能会延长该药物的半衰期，这可能是此实验不良事件发生率较高的一部分原因。
本研究的局限性是样本量较小。由于本研究主要论证的是药物的安全性问题，所以本研究所使用的主要终点是正确的。不过，辛伐他汀联合利福昔明对失代偿期肝硬化患者的具体疗效，需要通过更大的样本量来确定。
此外，不能排除由于样本量小的原因，组间某些基线特征的轻微不平衡可能影响了研究结果。不过，失衡程度最高的组是安慰剂组，而服药的另外两组的基线特征还是比较接近的。
结论
与辛伐他汀20mg/d+利福昔明相比，失代偿期肝硬化患者使用辛伐他汀40mg/d+利福昔明可显著增加需要停止治疗的不良事件（尤其是横纹肌溶解）。研究人员建议使用辛伐他汀20mg/d+利福昔明用于失代偿期肝硬化患者的治疗和研究。
医脉通编译整理自：ElisaPoseetal.Safetyoftwodifferentdosesofsimvastatinplusrifaximininde
