原创生物世界生物世界收录于合集#RNAi6个
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
α1-抗胰蛋白酶缺乏症（Alpha1-AntitrypsinDeficiency，AATD）是一种常染色体共显性遗传病，α1-抗胰蛋白酶（AAT）由肝脏细胞中的SERPINA1基因编码并分泌到循环系统中，通过其抗蛋白酶活性保护肺组织。SERPINA1基因突变（单个氨基酸突变GluLys）会导致错误折叠的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝脏中的积累，同时也让肺部缺乏正常的AAT，前者会导致肝脏纤维化和肝硬化（20%-40%的患者会出现肝硬化，终末期只能靠肝移植治疗），后者会导致肺气肿、肺癌。
近日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：FazirsiranforLiverDiseaseAssociatedwithAlpha1-AntitrypsinDeficiency的临床试验论文。
这项2期临床试验旨在确定Fazirsiran（RNAi疗法）在治疗AAT缺乏相关肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran是一款由GalNAc递送siRNA的特异性靶向肝脏的RNAi疗法，通过靶向降解Z-AAT的mRNA，从而减少Z-AAT蛋白合成，缓解肝脏损伤。
这项2期临床试验显示，患者肝脏中Z-AAT降低幅度中位数达83%，且肝脏健康相关生物标志物得到了显著且持续改善，高剂量组（mg）的12位患者中有7人观察到肝脏纤维化消退。
这项2期临床试验，共16名成年患者参与，他们均为SERPINA1基因的GluLys纯合突变，即产生Z-AAT蛋白，且已出现肝纤维化症状。这16名患者被分为3个队列，分别是队列1（人，接受mg剂量）、队列2（8人，接受mg剂量）、队列1b（4人，接受mg剂量）。他们分别在第0天和第4周皮下注射Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要终点是肝脏中Z-AAT浓度从基线到第24周时的变化（队列1和队列1b）或从基线到第48周时的变化（队列2）。
试验结果显示，3个队列的所有16名患者的肝脏中Z-AAT蛋白水平均显著降低，在第24周或第48周时，肝脏中Z-AAT降低幅度中位数为83.3%。血清中Z-AAT水平最多下降了约90%。此外，所有患者的肝脏中Z-AAT突变蛋白负担也得到了显著降低。患者肝脏炎症情况也到了显著改善。
接受高剂量（mg）治疗的12名患者中，有7名患者的肝脏纤维化得到了消退（其中还包括2名肝硬化患者）。且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。
这项2期临床试验数据表明，基于RNAi的Fazirsiran能够显著改善AAT缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。基于这些数据，武田公司和Arrowhead将启动3期临床试验。
Fazirsiran最初由ArrowheadPharmaceuticals（NASDAQ:ARWR）开发，年10月，武田公司（TSE:/NYSE:TAK）与其达成合作开发协议，根据协议条款，五天支付了3亿美元预付款，Arrowhead还有资格获得高达7.4亿美元的后续里程碑付款。双方共同开发Fazirsiran，如果获得批准，双方将在美国市场50/50分配销售收入，在美国以外市场，Arrowhead有资格获得销售额的20%-25%。
关于RNAi疗法
RNAi（RNA干扰，也叫RNA沉默）是由斯坦福大学的AndrewFire教授和麻省大学的CraigMello教授发现的细胞内的一种基因表达调控机制。这一发现于6年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
通过特异性靶向信使RNA（mRNA），实现对相应蛋白质表达的抑制，6年，RNAi机制的发现者斯坦福大学的AndrewFire和麻省大学的CraigMello荣获诺贝尔生理学或医学奖。
RNAi通过特异性靶向信使RNA（mRNA），实现对相应蛋白质表达的抑制，可用来调控与疾病相关的基因的表达，因此被认为是一种有前途的治疗工具，尤其是那些使用传统方法难以成药的基因。
年，FDA批准了Alnylam公司的RNAi疗法——Patisiran。用于遗传性ATTR淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。这是全球第一个RNAi药物，标志着RNAi治疗时代的到来。截至目前，FDA共批准了5款RNAi药物上市，均来自Alnylam公司（其中1款为Alnylam与诺华合作开发）。
图片来自柏思荟
参考资料：
