编者按：
感染严重影响肝硬化患者的预后，它既是患者发生慢加急性肝衰竭（ACLF）的重要诱因，也是导致患者死亡的重要因素。了解肝硬化患者和ACLF患者的感染特点，特别是了解中国患者的疾病特点，对更好地管理这个人群、提高他们的生存率有着重要的意义。在年“华夏肝病论坛”上，上海交通大医院谢青教授报告了“感染对HBV相关慢加急性肝衰竭患者的影响”，并着重讨论了来自中国的研究发现。
谢青教授
上海交通大医院
感染是慢加急性肝衰竭的重要诱因在慢性肝病的各个阶段，从肝硬化前肝病，到代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化，患者都有可能受到某些诱因影响而发生慢加急性肝衰竭（ACLF），表现为肝脏急性失代偿伴有多器官衰竭，短期死亡率很高。诱发ACLF的诱因包括肝内诱因和肝外诱因（表1）。东西方ACLF的诱因略有不同，中国或亚太地区以HBV再激活较为常见，西方主要为饮酒、肝毒性药物或自身免疫性肝炎等。但综合东西方的研究报道来看，细菌感染是导致ACLF发生的最重要诱因，在中国为继乙型肝炎加重后的第二位诱因。
表1.慢加急性肝衰竭的诱因
肝衰竭患者的感染风险增加
肝硬化或肝衰竭患者的肠黏膜通透性改变，肠道细菌容易进入血流，发生细菌移位；另一方面肝衰竭患者常伴有白蛋白和补体的生成减少，免疫监测功能下降，同时还会出现内毒素血症。肝脏本身的因素加上细菌移位，双重作用导致机体免疫麻痹：先天性免疫麻痹表现为中性粒细胞吞噬作用缺失，单核细胞HLA-DR表达下调，NK细胞活性降低；获得性免疫麻痹表现为T细胞耗竭、增殖能力消失、细胞凋亡增加等。免疫麻痹增加了患者的感染风险。
细菌感染严重影响ACLF的预后和疾病进展
来自于欧洲慢性肝衰竭研究基金会于年发表于Gut杂志的一篇文章（欧洲CANONIC研究队列研究）显示，ACLF患者短期随访中极易发生细菌感染；严重感染（SBP、肺炎、严重脓毒症/休克、医院感染、耐药菌感染）常见于ACLF；细菌感染是ACLF的关键预后因素，与重症全身炎症反应、不良的临床结局和高死亡率密切相关；细菌感染是ACLF-1和ACLF-天死亡率的独立相关因素。作者提示大家，ACLF临床处理中应注重感染的控制，建议预防性应用抗菌药物，以降低感染的过高风险，同时，也要警惕不合理的经验性抗菌治疗，否则可因感染相关并发症引起90天死亡增加。
ACLF患者的感染特征
欧洲CANONIC研究数据
欧洲CANONIC研究队列比较了ACLF和急性失代偿人群，发现ACLF人群与急性失代偿人群相比，其感染有以下几大特征：①感染率高（诊断时为37.3%vs.25.1%），②以自发性细菌性腹膜炎、尿路感染、肺炎三大类型感染为主；③以医院感染为主，大部分为耐药菌；④易出现严重脓毒血症或休克；⑤死亡率高。
ACLF-2级患者（有2个器官衰竭）几乎50%有感染，而ACLF-3级（有3个器官衰竭）患者81.5%有感染（图1）。感染多不典型，白细胞可不高，也可不伴有发烧，所以往往会被临床医生忽略。无论是急性失代偿还是ACLF，一旦合并感染，死亡率明显增加。
图1.细菌感染对急性失代偿患者和ACLF患者生存预后的影响
真菌感染的总体发生率不高，在ACLF人群中约为是3.9%，大部分为侵袭性念珠菌病，部分为念珠菌的定植。发生真菌感染的主要原因是不合理应用抗菌药物，部分原因与不合理使用免疫抑制剂治疗有关。要注意的是，激素滥用的现象当前在我国并不少见，激素滥用可导致真菌感染甚至是真菌和细菌双重感染，显著增加患者的死亡率。
中国数据
近年来我国在ACLF感染方面也做了很多研究，天津韩涛教授团队，贾继东教授、段钟平教授、宁琴教授参与的亚太ACLF工作小组以及谢青教授和李海教授团队等，都从不同的角度研究了感染在中国ACLF人群中的发生率、特点和对疾病进展的影响。
（1）天津韩涛教授团队研究发现
●我国ACLF患者最常见的首次感染为呼吸道感染（49.4%），超过了SBP（37.3%）和尿路感染（13.3%）；
●感染途径绝大部分是在医疗照护中获得（HCA）和医院感染，占81.4%；
●培养阳性率不算高，为66.5%；
●培养阳性的细菌中革兰阳性菌约59.8%（主要为葡萄球菌、肠球菌和链球菌），革兰阴性菌约55.3%，主要为大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等，肺炎克雷白杆菌感染的比例近年来逐步上升；
●多种病原菌感染的比例占48.6%；部分为耐药菌感染，占46.8%，以ESBL多见，也有MRSA、VRE等；
●如果患者有糖尿病、低钠血症、合并腹水、医院感染，那么其住院期间仍可发生二次感染，一旦发生二次感染，死亡率进一步增加。
（2）谢青、李海教授团队研究发现
今年AASLD年会上，谢青教授团队报告了两家中心联合开展的回顾性研究，分析了感染对乙肝肝硬化急性失代偿患者的影响，特别是对ACLF的发生发展的影响。结果显示，急性失代偿患者无论是入院时还是在住院期间发生了感染，与没有发生感染的患者相比，均更易发生ACLF。
●急性失代偿患者在入院时和住院期间感染的发生率为28.1%，院内感染占45%；
●肺炎超过原发性细菌性腹膜炎，占感染类型的首位，比例分别为20.3%和20.4%（过去我们认为肝硬化患者的感染主要是SBP，结合前面韩涛教授的研究发现，这个观点或许需要作出更新）；
●细菌敏感性方面，多药耐药菌比例达39.5%，喹诺酮耐药菌占34.6%，三代头孢耐药的革兰阴性菌比例也占到了18.5%，这对临床选择抗菌药物有着非常重要的提示作用；
●感染对患者的预后有显著影响。无论有无肝衰竭，发生感染后患者的死亡率显著升高，出现脓毒症的重症感染则会进一步降低患者生存率。同时，感染增加急性失代偿患者发生ACLF的风险（图2）。
图2.乙肝肝硬化急性失代偿合并感染的预后转归
中国ACLF感染的临床特点
●临床表现不典型，可以不发烧或为低热。
●白细胞可以不高，仍处于正常范围的高限。这是因为很多患者有肝硬化失代偿基础，伴有脾功能亢进、全血细胞减少，所以感染时白细胞即使升高但可能还在正常范围之内，这增加了诊断的难度。白细胞计数与基线相比有明显升高有助于诊断，另外可尝试使用白细胞增殖技术来帮助判断。
●l病原体培养阳性率只有50%~70%，炎症替代指标（PCT、CRP、G试验、GM试验）可帮助临床医生及早诊断或尽早地开展经验性抗菌治疗。
ACLF感染的临床处理
ACLF感染临床处理的关键要素包括：感染高风险人群的识别，及早识别感染，规范多次采样，早期经验性使用抗菌药物，再转换到目标用抗菌药物治疗，最终将减少感染对ACLF进展和生存的影响（图3）。
图3.ACLF感染临床处理的关键要素
早期经验性的抗菌药物是ACLF综合管理的重要措施。单因素和多因素分析ACLF-1和ACLF-2患者90天死亡率的预测因子，除了年龄和胆红素以外，合理经验用抗菌药物是一个重要的预测因子。合理经验性抗菌治疗可改善病程和死亡率。尽早使用经验性抗菌药物治疗，有助于减少ACLF的发生，或减少患者进展为ACLF-3级，从而大幅降低患者的死亡风险。但ACLF患者的管理必须是综合管理，我们还需重视慢性肝病病因治疗、过渡期治疗、营养支持、针对并发症和水电解质平衡等的处理（图4）。
图4.ACLF的综合管理
结语
为更好地了解中国肝硬化患者感染特点，由国内二十多家单位参与的SONIC研究（中国肝硬化住院患者细菌及真菌感染的多中心、前瞻、非干预性、观察性临床注册研究）于年10月启动。希望能通过数据的积累，提供更完善的中国ACLF或肝硬化患者的疾病特征证据，为将来控制这些疾病，提高患者的生存率做出贡献。
●华夏肝病论坛热力点燃冬日申城
●合作——药物性肝损伤领域发展的命脉
●病例交流
可疑中药引起的肝损伤病例1例介绍与讨论
●名家视点
对HBV感染免疫耐受的新认识
●争鸣：AFP在肝癌筛查中的意义——在我国仍有价值
（来源：《国际肝病》编辑部）
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