肝硬化门静脉高压的无创诊断血清学指标

福建医院肝病中心陈靖，朱月永

门静脉压力的变化取决于门静脉血管阻力和门静脉血流量的变化。肝纤维化引起的肝脏结构改变、肝窦内皮细胞功能紊乱和肝内血管张力的变化是导致慢性肝病患者肝内血管阻力升高的重要原因，被认为是肝硬化发生门脉高压的始动因素。近几年来，无创诊断肝硬化门脉高压的技术迅速发展，从筛查、诊断、风险分层到监测疗效和预测预后的转变已成为趋势。尽管如此，对于严重肝纤维化或代偿期肝硬化患者，目前仍更加侧重于临床显著性门静脉高压症的筛查和诊断，无创诊断技术的临床应用也越来越多。

常用的诊断肝纤维化和肝硬化的血清学方法包括代表细胞外基质成分的直接血清学指标及反映肝脏炎症和功能的间接血清学指标，在近10余年里已被广泛应用于肝硬化并发门脉高压的无创诊断研究。

增强的肝纤维化评分（enhancedliverfibrosisscore，ELF）融合了三个最重要的诊断标志物：透明质酸、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1和氨基末端III型胶原前肽。早期的研究对该评分评估临床显著性门静脉高压症的价值存在争议。近期，Simbrunneretal前瞻性地对例不同病因代偿期进展性慢性肝病患者进行肝静脉压力梯度（HVPG）检测，研究ELF评分否能预测慢性肝病患者临床显著性门静脉高压症和高危门脉高压（肝静脉压力梯度≥20mmHg）。结果发现，在整个队列中透明质酸单项与ELF诊断临床显著性门静脉高压症的受试者特征曲线下面积（AUROC）为0.和0.，而ELF对代偿期进展性慢性肝病患者临床显著性门静脉高压症的诊断价值有限（AUROC为0.）。以ELF≥11.1判定临床显著性门静脉高压症时，阳性预测值（PPV）为98%，敏感性为61%，特异性为92%，阴性预测值（NPV）为24%，因此无法排除临床显著性门静脉高压症。ELF诊断高危门脉高压的AUROC仅为0.，但以ELF10.1排除高危门脉高压时其阴性预测值为95%，敏感性为97%，特异性为26%，阳性预测值为39%[1]。

Kupffer细胞活化是肝脏炎症和发生肝纤维化的重要因素，其活化水平可以通过血清可溶性白细胞分化抗原sCD来评估。ELF评分各单项组分和血液sCD水平均与肝硬化患者Child-Pugh评分和肝静脉压力梯度水平呈正相关，且预测临床显著性门静脉高压症的AUROC均约为0.80，但将ELF评分与sCD联合诊断可将AUROC提升至0.91[2]。

血小板计数减少是慢性肝病患者肝纤维化进程中常规血液检查最早和最显著的一个特征。此外，血液ALT、AST、GGT、ALB和INR等也被认为是诊断肝纤维化的间接血清学指标。这些血清指标联合检测评估可提高对肝纤维化的诊断价值。在一项纳入了例肝硬化患者的研究显示，血小板计数、AST和ALB与门脉高压相关，但以此构建的模型预测临床显著性门静脉高压症结果并不令人满意（AUROC为0.），其敏感性和特异性分别为68.6%和80.0%。研究还比较了AAR、APRI、Fibrosisindex、FIB-4、Fornsindex、Kingsscore和Lokindex共7个临床常用的评估模型，仅Kingsscore、APRI和Lokindex对临床显著性门静脉高压症有一定的预测价值，其AUROC分别为0.，0.和0.，联合Kingsscore和Lokindex预测临床显著性门静脉高压症的阳性预测值最佳（95.4%）。因此，这些指标不能替代肝静脉压力梯度作为诊断门脉高压的工具，但有可能作为肝硬化患者临床显著性门静脉高压症的一线筛查方法[3]。

血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）作为内皮细胞功能活化、损伤和功能紊乱的重要指标，可在一定程度上反映肝脏疾病发生及进展情况。早期研究显示，在肝硬化患者，血浆vWF与肝静脉压力梯度水平呈正相关，并可独立于Child-Pugh评分预测临床显著性门静脉高压症。以血浆vWF≥%判定代偿期肝硬化患者发生临床显著性门静脉高压症时，其AUROC为0.85（阳性预测值为87%，阴性预测值为80%）[4]。4年，Maieronetal新建立的VIRTO评分（vWF/血小板计数）发现，相对于其它无创评估肝纤维化模型，如APRI、FCI、FORNS、FI和Fib-4，VIRTO评分和vWF均是预测慢性丙型肝炎患者肝纤维化程度更加简单的方法，VIRTO评分诊断肝硬化的临床价值最优[5]。在一项纳入例肝硬化患者的研究中判别临床显著性门静脉高压症的AUROC不同，VIRTO评分为0.86，瞬时弹性成像技术的肝弹性值、vWF、ELF和APRI分别为0.92、0.79、0.68和0.62[6]。vWF活化和vWF释放这两种标志物均与门静脉压力的升高有很好的相关性，确定临床显著性门静脉高压症的AUROC分别为0.67和0.78[7]。

总之，血清学标志物检测便捷、成本低、可重复性好，但单一的血清学指标诊断效率低、易受其他（如伴发病、药物等）混杂因素的干扰，难以对临床显著性门静脉高压症作出诊断或排除诊断。联合多个血清学指标进行评估在一定程度上提升了诊断效率，但难以兼顾诊断的敏感性和特异性。尽管近几年来，发现少数新的血清标志物，如外周血IL-2受体、IL-1β、Fas-R和TGF-β1等，与肝静脉压力梯度显著相关，可能是无创诊断门脉高压有潜力的发展方向，但这些研究尚处于探索阶段，还需要进一步的研究来评估对临床显著性门静脉高压症的诊断价值。

本文摘自：陈靖,朱月永.无创诊断肝硬化门静脉高压症:血清标志物还是影像学检查？实用肝脏病杂志,;25(1):9-12.

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